Otazky

Autoimunitní kožní onemocnění u psů

Autoři): Terry Olivry DrVet, PhD, DipACVD, DipECVD, profesor imunodermatologie Raleigh State University of Veterinary Medicine, Severní Karolína, USA
Časopis:
Sborník příspěvků z 8. mezinárodního veterinárního dermatologického sympozia. Petrohrad, březen 2019 Organizátor – Vědecký a praktický časopis VetPharma Překlad z angličtiny Anna Gehrke V této přednášce si zopakujeme klinický obraz a terapeutický přístup ke 4 autoimunitním kožním onemocněním psů, se kterými se můžete setkat při budoucích návštěvách praktického lékaře a které nejsou běžně součástí přednášek o dermatologii malých zvířat. Imunosupresivní terapii bude věnována samostatná přednáška. Moderní klasifikace autoimunitních onemocnění u psů V současnosti rozdělujeme autoimunitní kožní onemocnění psů na onemocnění způsobená autoprotilátkami a na onemocnění spojená s destrukcí kožních buněk cytotoxickými T lymfocyty: Tato klasifikace je klinicky významná, protože může ovlivnit volbu léčby (viz. další přednáška). U psů bylo popsáno více než 20 autoimunitních kožních onemocnění, ty hlavní uvádíme níže. Kurzívou jsou označena nejčastější onemocnění, která v této přednášce probereme. Autoimunitní kožní onemocnění způsobená protilátkami. Specifický cíl: desmozomy keratinocytů: pemfigus (různé typy). Pemphigus foliaceus (PF). Pemphigus vulgaris (PV). Jiné typy pemfigu (vegetativní, erytematózní, paraneoplastický, zprostředkovaný IgA). Specifickým cílem jsou antigeny bazální membrány. Slizniční pemfigoid (MMP)*. Získaná epidermolysis bullosa (EBA). Jiná onemocnění (bulózní pemfigoid, smíšená autoimunitní onemocnění atd.). Autoimunitní kožní onemocnění způsobená lymfocyty. Specifický cíl: bazální keratinocyty: kožní lupus erythematodes (různé typy) (CLE). Vesikulární kožní lupus erythematodes (VCLE)*. Diskoidní lupus erythematodes (DLE)*. Mukokutánní lupus erythematodes (MCLE)*. Exfoliativní kožní lupus erythematodes (ECLE). Specifickým cílem jsou keratinocyty vlasového folikulu. Alopecia areata (AA.) Pseudopelada (PP). Jiná nástěnná folikulitida. Specifickým cílem jsou melanocyty. vitiligo. Uveodermatologický syndrom (Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, VKH.) Specifický cíl – mazové žlázy. Sebaceózní adenitida (SA). Pemfigoid sliznic psů: 58 případů. Tato retrospektivní studie zkoumala 58 kazuistik psů se slizničním pemfigoidem (MMP), 16 z těchto klinických případů bylo pozorováno v naší fakultní nemocnici (NCSU), zbytek dat byl založen na materiálu zaslaném do naší imunologické laboratoře v letech 2003 až 2014. Naprostá většina (¾) psů byla čistokrevná, přičemž třetinu tvořili němečtí ovčáci a jejich kříženci. Nebyla identifikována žádná predispozice k pohlaví (poměr mužů a žen 1:1). Průměrný věk při první manifestaci tohoto onemocnění byl 5 let (rozmezí: 1-15 let). U poloviny psů se kožní léze poprvé objevily ve střední dospělosti (mezi 4 a 7 lety), u ¼ v mladém věku od 1 do 3 let a u zbytku po 8 letech. Bylo možné studovat podrobnosti klinického obrazu 50 klinických případů. Někdy bylo přítomno více lokalizací současně, první kožní projevy byly léze v oblasti: ústa/periokulární (28/50; 56 %), nos (17/50; 34 %), oči/periokulární (10/50; 20 %) , genitálie (8/50; 16 %) a uši (8/50; 16 %). Z 28 psů s orálními/periorálními lézemi mělo 21 psů (75 %) také orální léze. V době přijetí na veterinární kliniku byla lokalizace lézí (v klesající frekvenci) následující: dutina ústní (31/50; 62 %), nos (29/50; 58 %), rty (26/50); 52 %), oči/ periokulární (23/50; 46 %), genitálie (20/50; 40 %), uši (18/50; 36 %), anální oblast (11/50; 22 %), polštářky na tlapky (5/50; 10 %) nebo drápy (3/50; 6 %). Z 31 psů s lézemi lokalizovanými v dutině ústní mělo 28 psů (90 %) léze na dásních, 23 psů (74 %) mělo léze na patře a 8 psů (26 %) mělo léze na jazyku. U 38 psů (81 %) byly současně postiženy 2 nebo více sliznic nebo mukokutánních oblastí (medián 3 lokalizací). Léze byly symetrické u 37 ze 47 (79 %) psů. Charakteristickými klinickými projevy byly eroze a vředy (49/50; 98 %), krusty (29/50; 58 %), erytém (25/50; 50 %), vezikuly/buly (21/50; 42 %), hypopigmentace ( 17/50; 34 %) a jizvy (8/50; 16 %). Systémové poruchy byly pozorovány vzácně, včetně lymfadenopatie (3/47; 6 %), anorexie nebo ztráty chuti k jídlu (3/47; 6 %), bolesti (2/47; 4 %). Subepidermální váčky a subepidermální rozštěpy (rozštěpový syndrom) byly popsány v 50 z 56 klinických případů (89 %). V ostatních případech byly pozorovány buď časné (povrchové otoky kůže) nebo pozdní (vředy) léze. Z 60 kožních histobioptátů byla buněčná reakce distribuována následovně: v obsahu váčků nebyly ve 34 (57 %) vzorcích žádné zánětlivé buňky, ve 13 (22 %) byly přítomny eozinofily, v 11 (18 %) neutrofily a 2 (3 %) mononukleárních buněk. Studie přímé imunofluorescence (DIF) byly provedeny na 48 psech. V zóně bazální membrány (jak v samostatných řezech, tak v souvislé vrstvě) byla demonstrována depozice imunoglobulinů (Ig) G u 44 ze 48 (92 %), komplement C3 u 30 ze 48 (63 %), IgM u 19 45 (42 %) a IgA u 12 z 37 (32 %) psů, v daném pořadí. Cirkulující IgG autoprotilátky k bazální membráně byly detekovány u 29 ze 41 vzorků, což představuje 71 %. Protilátky proti bazální membráně třídy IgA a IgE byly nalezeny u 2 (8 %) a 8 (32 %). V žádném ze vzorků nebyly detekovány cirkulující protilátky IgM proti bazální membráně. V důsledku toho jsme získali informace o léčebné odpovědi a výsledku onemocnění u 23 klinických případů: kompletní remise bylo dosaženo u 19 z těchto psů (83 %) a 4 psi (17 %) zůstali v aktivním stádiu onemocnění. Terapeutické přístupy byly různé. Používanými léky byly glukokortikoidy, tetracyklinová antibiotika (včetně tetracyklinu a doxycyklinu), niacinamid, azathioprin, cyklosporin (s ketokonazolem nebo bez něj), dapson, kolchicin a také topické glukokortikoidy a takrolimus. Z 15 psů, kteří dosáhli klinické remise, více než polovina (9/15; 60 %) dostávala kombinovanou terapii s použitím tetracyklinového antibiotika a niacinamidu, a to jak v monoterapii, tak v rámci komplexní terapie jinými léky a po klinickém uzdravení; byla úspěšná monoterapie, tzn. vedlo ke kompletní klinické remisi pouze u 2 psů (13 %); jeden pes byl léčen perorálními glukokortikoidy, zbytek dostal dapson. Třináct z 15 psů (87 %) dostávalo dva nebo více léků během počáteční fáze léčby (od diagnózy po remisi). Sedm z 15 psů (47 %) dostalo další lokální terapii před nástupem klinického zotavení. Z toho o něco více než polovina (4/7; 57 %) byla v době klinické remise léčena topickým takrolimem (2 psi) a topickými glukokortikoidy (2 psi). Medián doby do remise byl 31 týdnů (rozmezí: 4 až 64 týdnů). Nebyl stanoven žádný specifický léčebný protokol, který by podporoval rychlejší zotavení. Všichni psi pokračovali v léčbě po klinickém zotavení, žádný z těchto psů nebyl schopen léčbu zcela přerušit. U 5 z 15 psů (33 %) došlo po dosažení remise k relapsu onemocnění. Z toho u 3 z 5 psů došlo k relapsu při pokusu o postupné vysazení terapie a u 2 psů navzdory pokračující léčbě ve stejném režimu. Mukokutánní lupus erythematodes (MCLE)* Historické pozadí V polovině 1990. let 2. století. Byly popsány 2 klinické případy diskoidního lupus erythematodes s lokalizací lézí na zevním genitálu u 1998 německých ovčáků (jeden z Francie a jeden z Quebecu, Kanada). Tyto případy byly klasifikovány jako diskoidní lupus erythematodes (DLE) s lézemi v oblasti genitálií. V roce 1998 jsme navrhli pojmenovat toto onemocnění mukokutánní lupus erythematodes (MCLE) a aplikovat ho na psy s ulcerózními lézemi na mukokutánním rozhraní s mikroskopickými změnami charakteristickými pro kožní lupus erythematodes (CLE) (Olivry T: British Veterinary Dermatology Study Group, York, 2015). Později byly publikovány další klinické případy MCLE s identickými fenotypy a nově také případ perianálního/perivulvárního lupus erythematodes (LE). Konečně v roce 21 byla hlášena velká skupina 2017 psů s MCLE a v roce XNUMX byla publikována další kazuistika onemocnění v Chile. Incidence a prevalence Nejsou k dispozici žádné údaje pro odhad prevalence MCLE u psů. Klinická data Tyto informace byly získány porovnáním všech publikovaných klinických případů MCLE u psů. Z 36 psů bylo 17 německých ovčáků a jejich kříženci (47 %) a dva belgičtí ovčáci. Přibližně polovina psů s MCLE tedy pocházela z plemen příbuzných německým ovčákům. Obecně byla pozorována pohlavní predispozice, přičemž MCLE se u žen vyskytovalo téměř dvakrát častěji než u mužů, poměr žen a mužů byl 1,8; kastrace však neměla žádný vliv na morbiditu. Zajímavé je, že tento poměr se zvýší na 3,8, pokud porovnáme pouze údaje od německých/belgických ovčáků a jejich kříženců. Průměrný věk při prvním výskytu kožních lézí MCLE se pohyboval od 3 do 13 let (medián: 6 let). U většiny psů, u kterých byly tyto informace k dispozici (17/28; 61 %), se znatelné léze na mukokutánním rozhraní začaly objevovat ve středním věku (tj. mezi 4. a 8. rokem věku). Odhad plemene, pohlaví nebo věkové predispozice pro rozvoj MCLE nelze provést, protože údaje o psech byly hlášeny z několika kontinentů (Severní a Jižní Amerika, Japonsko, Evropa), a proto nejsou k dispozici údaje o kontrolních skupinách. Příznaky Majitelé psů s mukokutánním lupusem si často všímají kožních lézí a vokalizací připomínajících bolest při defekaci nebo močení. V době prezentace na veterinární klinice byly při klinickém vyšetření nejčastěji zaznamenány léze v análním otvoru nebo v jeho okolí (24/36, 67 %), na genitáliích nebo v perigenitální oblasti (17/36, 47 %). Méně často byly takové léze přítomny na mukokutánním okraji rtů, ale bez postižení sliznice (10 psů; 28 %). Ještě méně často byly léze zaznamenány kolem očí (6 psů; 17 %) a nosu (4 psi; 11 %); orální léze byly vzácné (3 psi; 9 %). Největší studie zaznamenala, že většina psů měla postižené dvě nebo více oblastí a léze byly obvykle rozmístěny symetricky. Charakteristickými klinickými znaky MCLE byly eroze a vředy, které nemají tendenci se hojit tvorbou jizev, na rozdíl od diskoidního lupus erythematodes (DLE), který je lokalizován v tlamě nebo jeho generalizované formě. Krusty byly přítomny v případech, kdy se léze rozšířily na oblasti ochlupené kůže. Tvarovaná nebo retikulární hyperpigmentace byla často zaznamenána kolem vředů nebo v oblastech předchozích lézí. Pruritus obvykle chyběl nebo byl mírný, ale bolest byla přítomna při defekaci a močení a při dotyku s lézemi. Nebyly hlášeny žádné systémové poruchy. Nejpravděpodobnější diferenciální diagnózy pro podezření na MCLE zahrnují mukokutánní pyodermii (MCP), mukokutánní pemfigoid (MMP) a různé druhy erythema multiforme. Histopatologie V nejrozsáhlejším přehledu klinických případů s použitím kritérií pro zařazení kožní biopsie identifikovaly lymfocytární hraniční dermatitidu bohatou na buňky (patologie na úrovni bazální vrstvy epidermis nebo na úrovni bazální membrány) s poškozením bazálních keratinocytů (tj. apoptózou). bazálních buněk, ztráta a/nebo hydropická degenerace). Tento obraz byl často nerovnoměrný nebo byl pozorován v omezených oblastech, někdy byl přítomen pouze v bezprostřední blízkosti okraje vředu. Hraniční dermatitida se obvykle rozšířila do infundibula vlasových folikulů a někdy byly postiženy i spodní segmenty vlasových folikulů. Bylo zaznamenáno ztluštění bazální membrány, které mohlo být multifokální, skvrnité nebo difúzní. Pigmentová inkontinence se pohybovala od mírné po těžkou. Plazmatické buňky byly přítomny ve všech vzorcích mezi lymfocyty, často četné, a nacházely se v subepidermálních, perivaskulárních, periadnexálních a dermálních oblastech pod erozemi a vředy. Byla přítomna eroze a ulcerace, ale granulační tkáň byla omezená a nebyla pozorována žádná fibróza nebo jizvy. V polovině případů byla zaznamenána vzácná apoptóza suprabazálních keratinocytů. Suprabazální lymfocytární satelitóza, pokud byla přítomna, byla vždy vzácná. Smrt povrchových keratinocytů však může představovat diagnostické problémy, protože takové změny způsobují, že histologický vzhled je podobný erythema multiforme a dalším morfologicky podobným stavům. Není divu, že ulcerózní léze v bezprostřední blízkosti sliznic často vyvine průvodní bakteriální infekci, jejímž histologickým projevem bude nahromadění neutrofilů pod krustami, pustuly, perifolikulitida a folikulitida, stejně jako přítomnost bakterií v povrchový exsudát. Taková infekce komplikuje histologickou diagnózu, proto je nutné před odběrem biopsií sledovat pyodermii. Imunopatologie Psi, pro které jsou dostupné údaje, téměř vždy vykazovali pozitivní přímé imunofluorescenční reakce s IgG v biopsiích v lupus band testu (LBT) charakteristickém pro pacienty s lupus erythematodes. Někdy byly detekovány pozitivní LBT s IgA, IgM a C3. Pozitivní titry antinukleárních protilátek (ANA) však byly detekovány jen zřídka. Léčba a výsledek Zdá se, že kožní léze u psů s MCLE nejlépe reagují na imunosupresivní dávky perorálních glukokortikoidů. Úplné remise je obvykle dosaženo do měsíce od zahájení léčby. Kombinace tetracyklinového antibiotika s niacinamidem nebo bez něj se zdá být účinná buď samostatně, nebo jako doplňková terapie pro některé psy. U většiny pacientů vede snížení dávky perorálních glukokortikoidů k rychlému relapsu kožních lézí, které se po opětovném zvýšení dávky mohou vrátit do remise. Přínos přidání dalších imunosupresiv (např. azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil atd.) ke snížení dávek perorálních glukokortikoidů by měl být dále zhodnocen. Literatura 1.Olivry T: Autoimunitní kožní onemocnění u zvířat: čas na reklasifikaci a přezkoumání po 40 letech. Veterinární výzkum BMC 2018; 14.157. Otevřený přístup na: https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1477-1 2. Tham HL, Olivry T, Linder KE, Bízikova P. Slizniční pemfigoid u psů: retrospektivní studie 16 případy. Veterinární dermatologie 2016; 27: 376-e94. PMID: 27353951 3. Olivry T, Linder KE a Banovic F. Kožní lupus erythematodes u psů: komplexní přehled. BMC Veterinary Research 2018, 14(1):132. Otevřený přístup na: https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1446-8