Pentasa – návod k použití, dávky, vedlejší účinky, analogy, popis léku: rektální čípky, tablety s prodlouženým uvolňováním, granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální podání, 1 g, 500 mg, 1 g

rektální čípky 1 g blistr – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu (blistr v kartonové krabici). granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1g balení (sáček) – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu. (nezmrazit) tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – Při teplotě nepřesahující 30 °C, v původním obalu (nezmrazovat).
Uchovávejte mimo dosah dětí.

Datum vypršení platnosti

rektální čípky 1 g blistr; tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – 3 roky. granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1 g sáček (sáček) – 2 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Zdroje informací

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2020-2021.

Farmakologická skupina

Farmakologie

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku mesalazinu není plně znám, ale zdá se, že má spíše lokální než systémový charakter. U pacientů s chronickou ulcerózní kolitidou je slizniční produkce metabolitů kyseliny arachidonové zvýšena jak cestou cyklooxygenázy, jmenovitě tvorbou prostanoidů, tak cestou lipoxygenázy, jmenovitě LT a hydroxyeikosatetraenovými kyselinami, a je možné, že mesalazin snižuje zánět blokováním COX a supresí PG produkce v tlustém střevě.

Farmakokinetika

Po perorálním podání ve formě s řízeným uvolňováním se absorbuje přibližně 28 % mesalazinu. Po opakovaném perorálním podání jedné dávky 400 mg nalačno u zdravých dobrovolníků (n=146) byly průměrné hodnoty Cmax_max , AUC_8-48 a AUC_{0 – poslední} byly (150±235) ng/ml, (640±521) a (909±777) ng·h/ml, v daném pořadí. Medián (rozsah) T_max u mesalazinu bylo po podání 400mg tobolky obsahující čtyři 100mg tablety přibližně 10 (5,5–48) hodin, což odráží charakteristiky prodlouženého uvolňování této lékové formy.

Jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo systémovou expozici mesalazinu (zvýšený geometrický průměr C_max o 32 %; AUC_8-48 o 46 % a AUC_{0 – poslední} o 29 %) a zpozdil medián T_max přibližně 4 hodiny ve srovnání s užíváním nalačno. Pozorované rozdíly v expozici mesalazinu v důsledku současného příjmu potravy nejsou považovány za klinicky významné při celkové denní dávce 2,4 g.

Po rektálním podání je absorpce mesalazinu proměnlivá. Průměrná C_max v plazmě bylo 353 ng/ml (variační koeficient 55 %) po úvodní dávce a 361 ng/ml (variační koeficient 67 %) v rovnováze. Průměr C_ss byl 89 ng/ml (variační koeficient 89 %). Absorbovaný mesalazin se nehromadí v plazmě. Mesalazin podávaný rektálně je do určité míry distribuován v tkáních rekta.

Absorbovaný mesalazin je rychle acetylován ve stěně střevní sliznice a v játrech na kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou.

U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali rektální mesalazin v dávce 500 mg každých 8 hodin po dobu 6 dnů, C_max Kyselina N-acetyl-5-aminosalicylová se po úvodní dávce pohybovala v rozmezí 467 až 1399 ng/ml a v ustáleném stavu od 193 do 1304 ng/ml.

Absorbovaný mesalazin je vylučován převážně ledvinami ve formě kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové. Neabsorbovaný mesalazin se vylučuje stolicí.

Po IV podání T_1/2 mesalazinu je přibližně 40 minut, po perorálním podání průměrné konečné hodnoty T_1/2 pro mesalazin jsou obvykle asi 25 hodin, ale liší se od 1,5 do 296 hodin. Existuje velká inter- a intraindividuální variabilita koncentrace mesalazinu a kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové v krevní plazmě a konečného poločasu._1/2 po jeho použití.

U pacientů s ulcerózní proktitidou, kteří dostávali mesalazin 500 mg jako rektální čípky každých 8 hodin po dobu 6 dnů, průměrná T_1/2 byla 5 hodin (variační koeficient 73 %) pro mesalazin a 5 hodin (variační koeficient 63 %) pro jeho aktivní metabolit po úvodní dávce. V rovnováze je průměrná T_1/2 byla 7 hodin pro obě sloučeniny (koeficient variace 102 a 82 %, v daném pořadí).

Speciální skupiny pacientů

Děti. Ve farmakokinetické studii zaměřené na zjištění dávky hodnotící dávky mesalazinu 30, 60 a 90 mg/kg/den s použitím mesalazinu s řízeným uvolňováním dvakrát denně po dobu 2 týdnů byly průměrné hodnoty C_avg (průměrné koncentrace) u dětí s ulcerózní kolitidou se pohybovaly přibližně od 400 do 2100 ng/ml, s ohledem na údaje pro všechny úrovně dávek.

Ve studii hodnotící mesalazin u dětí s ulcerózní kolitidou (studie 3) se průměrné plazmatické koncentrace (náhodný odběr vzorků) pohybovaly od 820 do 988 ng/ml při nízkých dávkách (tj. 1,2, 2 nebo 2,4 g/den v závislosti na tělesné hmotnosti v rámci 17–

Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost

Mesalazin nebyl karcinogenní v dávkách do 480 mg/kg/den u potkanů ​​a 2000 mg/kg/den u myší, což je přibližně 2,9 a 6,1násobek maximální doporučené udržovací dávky 1,6 g/den nebo 26,7 mg/kg /den, na základě tělesné hmotnosti 60 kg, v uvedeném pořadí, vyjádřeno jako plocha povrchu těla.

Mesalazin vykazoval negativní výsledky na mutagenitu v Amesových testech, na výměny sesterských chromatid a chromozomální aberace v buňkách vaječníků čínského křečka in vitro a mikronukleový test v polychromatických erytrocytech myší kostní dřeně.

Mesalazin v perorálních dávkách až do 480 mg/kg/den (přibližně 1,9 MRHD na základě tělesného povrchu) neovlivnil fertilitu ani reprodukční schopnost u samců a samic potkanů.

Klinické studie perorálního mesalazinu

Bezpečnost a účinnost perorálního mesalazinu s řízeným uvolňováním byla stanovena na základě adekvátních a dobře kontrolovaných studií. Následuje popis výsledků těchto studií pro léčbu dospělých a dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou a pro udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.

Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy

Dospělí. Dvě placebem kontrolované studie (studie 1 a 2) prokázaly účinnost mesalazinu u pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. V jedné randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů dostávalo 158 pacientů (Studie 1) mesalazin v dávkách 1,6 g/den (800 mg dvakrát denně, n=2) a 53 g/den ( 2,4 mg 800krát denně, n=3) versus placebo (n=53). Škála léčebné odpovědi zahrnovala frekvenci stolice, přítomnost rektálního krvácení, výsledky sigmoidoskopie, funkční hodnocení pacienta a celkové hodnocení lékařem. Při dávce 52 g/den vykázalo 2,4 ze 21 (43 %) pacientů zlepšení při sigmoidoskopickém vyšetření střeva ve srovnání s 49 ze 12 (44 %) pacientů, kteří dostávali placebo (p=27). Kromě toho významně více pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,048 g/den vykazovalo zlepšení rektálního krvácení a frekvence stolice. Dávkovací režim 2,4 g/den nebyl doporučen, protože nevykazoval přesvědčivé důkazy účinnosti.

Ve druhé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů zahrnující 87 pacientů (studie 2) dostávali pacienti mesalazin v dávce 1,6 g/den (400 mg 4krát denně, n=11) a 4,8 g/den (1,2 g 4krát denně, n=38) ve srovnání s placebem 4krát denně (n=38). Mesalazin v dávce 4,8 g/den po dobu 6 týdnů vedl ke zlepšení sigmoidoskopického vyšetření střev u 28 z 38 (74 %) pacientů ve srovnání s 10 z 38 (26 %) pacientů užívajících placebo (p < 0,001). Zlepšení celkových symptomů bylo navíc pozorováno u více pacientů ve skupině s mesalazinem 4,8 g/den než ve skupině s placebem. Dávkovací režim 4,8 g/den se nedoporučuje, protože se neprokázalo, že by tato dávka byla lepší než 2,4 g/den.

Děti. Bezpečnost a účinnost mesalazinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let pro léčbu mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy je podpořena adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi u dospělých a jednou studií u dětí.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, 6týdenní, dvoudávková studie mesalazinu s řízeným uvolňováním (studie 3) byla provedena u 82 dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, jak je definováno aktivitou dětské ulcerózní kolitidy Index (UCI).PUCAI) v bodech od 10 do 55 a na Mayově stupnici (TM-Mayo) (od 1 do 3). PUCAI zahrnuje hodnocení bolesti břicha, krvácení z konečníku, konzistenci stolice, počet stolic za 24 hodin, přítomnost nočních stolic a má maximální celkové skóre 85. Každá subškála je bodována od 0 do 10, s výjimkou krvácení z konečníku, které je hodnoceno od 0 do 30 a množství stolice za 24 hodin, které je hodnoceno od 0 do 15.

Podíl pacientů s pozitivním výsledkem podle upravené Mayovy škály (TM-Mayo) (na základě posouzení frekvence stolice a krvácení z konečníku) a podle PUCAI měřeno po 6 týdnech léčby. Odpověď na stupnici TM-Mayo byla definována jako částečná (zlepšení skóre oproti výchozí hodnotě ve frekvenci stolice nebo krvácení z konečníku bez zhoršení u ostatních) nebo úplné (frekvence stolice a index rektálního krvácení skóre 0). Odpovědět od PUCAI byla definována jako částečná (snížení o ≥20 bodů od výchozí hodnoty do 6. týdne se skóre v 6. týdnu ≥10) nebo úplná (index nižší než 10 v 6. týdnu).

Ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou bylo 41 pacientů a 36 pacientů v každé skupině dokončilo studii. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud léčba nepřinesla pozitivní výsledek nebo z důvodu nežádoucí reakce nebo nedostatečné účinnosti.

V 6. týdnu dosáhlo úspěchu léčby 73 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 70 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno TM-Mayo; Kompletní odpovědi dosáhlo 34 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině. V 6. týdnu zaznamenalo úspěch léčby 56 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 55 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno PUCAI; Kompletní odpovědi dosáhlo 46 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině.

Režim vysokých dávek nebyl doporučen, protože se neprokázalo, že by byl účinnější než režim s nízkými dávkami.

Udržování remise ulcerózní kolitidy

Dospělí. V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 měsíců zahrnující 264 lidí (studie 4) dostávali pacienti mesalazin 0,8 g/den (400 mg dvakrát denně, n=2) a 90 g/den (1,6 mg 400krát denně, n=4) ve srovnání s placebem 87krát denně (n=4). Podíl pacientů užívajících 87 g/den s endoskopicky potvrzenou remisí nebyl ve srovnání s placebem statisticky významný a dávkovací režim 0,8 g/den se nedoporučuje. Počet pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,8 g/den, u kterých došlo k endoskopicky potvrzené remisi ulcerózní kolitidy, byl 1,6 z 61 (87 %) ve srovnání se 70 z 42 (87 %) ve skupině s placebem (p=48).

Souhrnná analýza účinnosti čtyř udržovacích studií porovnávala mesalazin v rozdělených dávkách 0,8 až 2,8 g/den, 2 až 4krát denně, se sulfasalazinem v dávkách 2 až 4 g/den. Úspěch léčby byl pozorován u 59 z 98 (59 %) pacientů užívajících mesalazin a 70 ze 102 (69 %) pacientů užívajících sulfasalazin; rozdíl byl zanedbatelný.

Klinické studie rektálního mesalazinu

Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie rektálního mesalazinu byly provedeny v Severní Americe u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní proktitidou. Ve studii 1 byly mesalazinové čípky v dávce 500 mg podávány rektálně 3krát denně a ve studii 2 byl mesalazin podáván rektálně dvakrát denně. V obou studiích byla průměrná délka léze (horní hranice) přibližně 2 cm a přibližně 10 % pacientů mělo několik předchozích epizod proktitidy. Celkem bylo studováno 80 pacientů (studie 173, n=1; studie 79, n=2), z nichž 94 pacientů dostalo mesalazin a 89 placebo. Průměrný věk pacientů byl 84 let (rozmezí 39 až 17 let), 73 % byly ženy a 60 % byli běloši.

Primárním výsledným měřítkem v obou studiích byl index aktivity onemocnění (DAI) a histologická hodnocení v obou studiích. DAI je složené hodnocení rektálního krvácení, frekvence stolice, vzhled sliznice při endoskopii a celkové hodnocení onemocnění lékařem. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby.

Další multicentrická, otevřená, randomizovaná studie s paralelními skupinami zahrnující 99 pacientů s diagnostikovanou mírnou až středně těžkou ulcerózní proktitidou porovnávala použití mesalazinových čípků 1000 mg podávaných jednou denně před spaním (n = 1) s mesalazinem 35 mg podávaným dvakrát denně. den, ráno a před spaním (n=500), po dobu 2 týdnů.

Primární kritéria účinnosti zahrnovala posouzení DAI a histologická hodnocení. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby. Účinnost po 6 týdnech se mezi léčebnými skupinami nelišila. V obou studiích byl mesalazin účinný v léčbě ulcerózní proktitidy a jeho použití vedlo k významnému snížení DAI po 6 týdnech: ve skupině mesalazinu 500 mg 2krát denně průměrná hodnota DAI poklesl z 6,6 na 1,6 a ve skupině užívající mesalazin 1000 mg před spaním – z 6,2 na 1,3, což představuje pokles o více než 75 % v obou skupinách. Po 6 týdnech léčby indikátor DAI méně než 3 bylo dosaženo u 78 % pacientů ve skupině užívající mesalazin 500 mg 2krát denně a u 86 % pacientů ve skupině užívající 1000 mg 1krát denně před spaním.

Indikace pro použití

Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy u pacientů ve věku 5 let a starších; udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.

Ulcerózní proktitida mírné až střední závažnosti v akutním stadiu, aktivní distální ulcerózní kolitida, proktosigmoiditida u dospělých.